Seminarios del Depto. de Química Orgánica Resúmenes – Año 2007

26.04.07

Total Synthesis of Tubulysins

Seminario presentado por el Prof. Peter Wipf, Department of Chemistry, University of Pittsburgh, USA.

Resumen– The N¹⁴-desacetoxy analogue of tubulysin H was prepared in 20 steps and 2.1% overall yield. Our strategy features a thiazole anion addition to assemble the tubuvaline residue at the C(10)-C(11) bond, as well as acylations at N⁵, N¹⁴, and N¹⁷. This iterative coupling approach, as well as the removal of the labile N,O-acetal at N¹⁴, enables the synthesis of analogues for detailed studies of structure-activity relationships in this family of potent tubulin disrupters.

26.04.07

From synthetic receptors to systems chemistry

Seminario presentado por el Prof. Sijbren Otto, Department of Chemistry, University of Cambridge, UK.

15.5.07

Dificultades en el Aprendizaje de la Química Orgánica a nivel Universitario, relacionado con los conocimientos adquiridos en Bachillerato

Defensa de Tesis de Magíster en Educación en Química de Graciela Mantiñan. Director de Tesis: Prof. Margarita Luaces Co-Director: Dr. Enrique Pandolfi

18.05.07

Identificación estructural y síntesis de feromonas de insectos brasileros, y su aplicación en el control de plagas

Seminario presentado por el Prof. Paulo H. Zarbin, del Departamento de Quimica de la Universidad Federal de Parana (UFPR), Brasil

28.05.07

Relevancia del polimorfismo estructural en los sólidos farmacéuticos

Seminario presentado por el Dr. Alejandro Pedro Ayala del Departamento de Física de la Universidade Federal do Ceara, Brasil.

15.06.07

El problema de la solubilidad de las resinas naturales en los bienes culturales Seminario presentado por el Lic. Federico Eisner, fundador del Laboratorio de Análisis del Centro Nacional de Conservación y Restauración/ DIBAM / Chile.

29.06.07

Isolation, characterization, synthesis and biosynthesis of Natural products with anticancer activity

Seminario prestentado por la Lic. Roberta Torge, Università degli Studi di Roma “La Sapienza” Dipartimento degli studi di chimica e tecnologia delle sostanze biologicamente attive Roma, Italy.

Resumen – A new approach to obtain natural products is represented by biotransformation using purified enzymes.Prenylated flavonoids constitute a subclass of natural products. Research on prenylated compounds culminates in studies on the prenyltransferase (PTase) enzymes, which catalyze the transfer of prenyl groups to a wide variety of acceptors (/e.g./ polyphenols, isoprenoid chains and proteins) for regulation and targeting of biologically active species. The recent discovery of a gene family encoding soluble PTases from /Streptomyces/ species and the elucidation of the three-dimensional structure of one of these enzymes promises a revolutionary impact in the chemistry of prenylated aromatics in that it paves the way to novel strategies for the synthesis of known compounds.

29.06.07

Selfassembly of rosette: a mimic of natural systems..

Seminario presentado por Lic. Carmela Molinaro, Università degli Studi di Roma “La Sapienza” Dipartimento degli studi di chimica e tecnologia delle sostanze biologicamente attive Roma, Italy.

Resumen- In a effort to mimic the nature and to obtain a new kind of materials, in collaboration with Prof. Reinhoud and his group, double and tetra rosettes have been prepared by non-covalent synthesis, where the units of melamine are fixed each other on the upper rim of a calix[4]arene, as aspacer. The target of the project is to obtain a system with propierties of a liquid crystal, that is a product with feature characteristics between those of conventional liquid and those of crystalline solid.

11.07.07

Seminario presentado por el Profesor Ronaldo Pilli, UNICAMP, San Pablo, Basil

3.08.07

Pre-defensa de Tesis de Magister de la Q.F. Soledad Camarano, Departamento de Química Orgánica, Facultad de Química, UdelaR.

10.08.07

Investigación y Desarrollo de Nitronas como Agentes Moduladores del Estrés Oxidativo

Defensa de Tesis de Doctorado del M.Sc. Williams Porcal, Departamento de Química Orgánica, Facultad de Química, UdelaR.

Directores de tesis: Dr. Hugo Cerecetto, Dra. Mercedes Gonzalez Resumen – El estrés oxidativo juega un papel clave tanto en el desarrollo de diversas patologías degenerativas (ateroesclerosis, neurodegeneración, cáncer) como en el mecanismo de acción de ciertos fármacos. En este sentido, los procesos inflamatorios y anómalos desencadenados en la Enfermedad de Alzheimer y el parásito T. cruzi causante de la Enfermedad de Chagas, constituyen dos claros ejemplos donde el estrés oxidativo representa una situación que se puede disminuir o provocar, como forma de combatir estos males, respectivamente.

Por una parte, se han generado nuevos derivados de nitrona los cuales han presentado tanto una actividad de protección celular en condiciones de estrés oxidativo como una capacidad antioxidante similar o superior a PBN. Además, las heteroarilnitronas estudiadas hasta momento han presentado una buena capacidad para atrapar diferentes tipos de radicales libres. Por otra parte, se desarrollaron derivados heterocíclicos portando la funcionalidad nitrona, derivados de benzofuroxano, con excelente actividad

in vitro anti-T. cruzi sobre diferentes cepas del parásito. Además, se ha evidenciado la posibilidad de bio-reducción de estos N-óxido heterocíclicos estudiando mediante técnicas de EPR, la capacidad del sistema benzofuroxano como generador de radicales libres en la célula parasitaria.

16.08.07

Generación de Modelos de Clasificación de Actividad Antichagásica y Estudio de Mecanismos de Acción: Aplicación en la Búsqueda de Nuevos Fármacos Anti-Trypanosoma cruzi

Defensa de Tesis de Doctorado de la M.Sc. Mariana Boiani, Departamento de Química Orgánica, Facultad de Química, UdelaR.

Directores de tesis: Dra. Ana Denicola, Dra. Mercedes Gonzalez, Dr. Eduardo Mizraji Resumen- La enfermedad de Chagas es una zoonosis causada por un protozoario flagelado, el Trypanosoma cruzi, que compromete la salud de un gran número de habitantes en Latinoamérica, no existiendo hasta el momento fármacos efectivos para su tratamiento. En nuestro grupo se han desarrollado y evaluado un número importante de derivados de heterociclos que presentan la función N-óxido como nuevos agentes anti-T. cruzi algunos de los cuales han sido sometidos a ensayos in vivo y estudios de citotoxicidad inespecífica en células mamíferas. En la presente tesis se generaron modelos de relación estructura-actividad, utilizando métodos estadísticos convencionales y redes neurales artificiales, que describen la actividad anti-T. cruzi in vitro de derivados de N-óxido de heterociclos pertenecientes a 4 familias estructurales (N-óxido de indazol, N-óxido de benzimidazol, benzofuroxano, di-N-óxido de quinoxalina). El mejor modelo obtenido utiliza descriptores fisicoquímicos teóricos y el método de árbol de decisiones. La mayor ventaja del mismo es su fácil implementación e interpretación lo que permite su utilización en el diseño de nuevas estructuras. Por otro lado, se realizó un estudio in silico e in vitro del mecanismo de acción de derivados N-óxido de heterociclo, donde se pudo verificar que las diferencias observadas en el espacio estructural se correlacionan con diferencias observadas en el espacio biológico. Aunque los resultados obtenidos no permiten identificar como actúa cada compuesto si se puede concluir que la generación de estrés oxidativo no es el mecanismo principal para la mayoría de ellos. Lo que resulta aún más interesante, este mecanismo tampoco parece estar implicado en la actividad anti-T. cruzi que presenta el fármaco de referencia Nfx. Únicamente el derivado de N-óxido de indazol (In5) fue capaz de generar estrés oxidativo en el parásito, mientras que los derivados de 1,3-di-óxido de benzimidazol (Bz32, Bz35) no tuvieron ningún efecto sobre la homeostasis redox. Los derivados de benzofuroxanos (Bfx30, Bfx57), por otro lado, mostraron un efecto importante sobre la mitocondria del parásito, apuntando a este organelo como posible blanco de acción de estos compuestos. Estos resultados, la no generación de estrés oxidativo y la existencia de mecanismos alternativos, avalan el desarrollo de derivados de benzofuroxano y de 1,3-di-óxido de benzimidazol como nuevos fármacos antichagasicos

17.08.07

Estudios para la identificación de nuevos fármacos antiinflamatorios

Seminario presentado por la Prof. Lidia Lima Moreira del LASSBIO-UFRJ (Laboratorio de evaluación y síntesis de sustancias bioactivas de la Universidad Federal de Río de Janeiro, Brasil).

28.08.07

 

Using proteolytic activity for monitoring and treating diseases

Seminario presentado por el Profesor Norbert Lange de School of Pharmaceutical Sciences University of Geneva, Suiza.

13.09.07

VIMANG: Un ejemplo en la investigacion y desarrollo de fitoterápicos.

Seminario presentado por Profesor C. Gabino, Universidad de la Habana, Cuba. Resumen- Se presenta la estrategia de investigación y desarrollo de un producto natural a partir de un extracto acuoso de la corteza del árbol de mango (Mangifera indica L.). Dicha estrategia incluye estudios etnomédicos, agronómicos, de tecnología química, factibilidad económica, análisis químico, ensayos farmacológicos y toxicológicos, ensayos clínicos controlados y concluye con el Registro Sanitario de las formas farmacéuticas como fitoterápico.

14.09.07

Nitroalquenos y modificación post-traduccional de proteínas. Impacto en la señalización celular

Seminario presentado por el Dr. Carlos Batthyany Unidad Tecnológica de Bioquímica y Proteómica Analíticas. Institut Pasteur de Montevideo/Instituto de Investigaciones Biológicas Clemente Estable y Department of Pharmacology, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, Pennsylvania.

5.10.07

Síntesis de (R)-(+)- y (S)-(-)-5-nitrofuranotalamina

Seminario presentado por el Msc. Diver Sellanes, Departamento de Química Orgánica, Facultad de Química, UdelaR. Presentación de la pasantia realizada en el laboratorio del Prof. R, Pilli, Instituto de Quimica de la Unicamp, Campinas, SP, Brasil

Resumen – Una de las líneas de investigación del grupo del Profesor Pilli esta dedicada a la síntesis de análogos de goniotalamina (R)-1, mediante la utilización de alilaciones asimétricas de aldehídos y metátesis de olefinas como pasos claves. Presentaremos la ruta sintética para la obtención del producto análogo 2, a partir de furfuraldehído.

5.10.07

Síntesis de conjugados de ciclitoles empleando reacciones de Suzuki-Miyaura. Seminario presentado por la Q.F. Ana Bellomo, Departamento de Química Orgánica, Facultad de Química, UdelaR. Presentación de la pasantía realizada con el Prof. Hèlio Stefani en la Faculdade de Ciencias Farmaceuticas – Cidade Universitaria, Universidade

de São Paulo – Brasil. Resumen – En mi trabajo de tesis se propone la síntesis quimioenzimática y la evaluación biológica de análogos de productos naturales formados por la conjugación de ciclitoles con diversas estructuras químicas. Se apunta a la rápida generación de diversidad estructural mediante el uso combinado de materiales de partida funcionalmente ricos y reacciones enzimáticas en pasos clave de la síntesis.

En esta oportunidad presentamos los resultados obtenidos en la preparación de conjugados de ciclitoles empleando el bromuro vinílico I obtenido quimioenzimáticamente y reacciones de cross-coupling de Suzuki con organotrifluoroboratos de potasio como nucleófilos. De esta forma, se sintetizaron 9 compuestos nuevos con buen rendimiento.

19.10.07

 

Estudio de la inmunobiología entre antígenos parasitarios y desarrollo de cáncer. Seminario presentado por la Dra. Andrea Medeiros, Dpto. de Bioquímica, Facultad de Medicina, UdelaR.

Resumen: La glicosilación aberrante de las glicoproteínas de la superficie celular esta frecuentemente asociada con la transformación maligna de las células. El determinante Tn (GalNAc-O- Ser/Thr) es uno de los antígenos asociados a tumor más específico. Nuestro grupo demostró que el antígeno Tn es expresado por los cestodos Equinooccus granulosus y Mesocestoides vogae. M. vogae es considerado un modelo experimental apropiado para estudiar la immunobiología y la farmacología de cestodos. Como existe la evidencia que la preponderancia de cáncer en pacientes con enfermedad hidatídica es inferior que el estimado, y basado en el desarrollo de vacunas sintéticas anti-Tn, estamos estudiando el efecto de glicoproteínas de M. vogae en un modelo de rata de cáncer de mama. Los modelos animales para la carcinogenesis proporcionan un recurso invalorable para la identificación de marcadores de tumor y el desarrollo de intervención terapéutica. El trabajo actualmente llevado acabo incluye: 1)el estudio de la respuesta de immunológica de los animales inmunizados con extracto de M. vogae, 2 ) la evaluación de estos sueros en los tumores de cáncer de mama humanos, 3 ) el desarrollo de los tumores inducidos por N-nitrosomethylurea en ratas inmunizadas con este extracto y en grupos de control.

Los resultados obtenidos sugieren un efecto protector en el desarrollo de cáncer de mama usando una inmunización activa con extracto de M. vogae.

19.10.07

Cultivo de células y tejidos vegetales in vitro. Algunas aplicaciones.

Seminario presentado por el Lic. Alejandro Orden, Universidad Nacional de San Luis, Argentina.

9.11.07

FTIR studies of tyrosine oxidation at polycrystalline Pt and Pt(1 1 1) electrodes Seminario presentado por el Dr. Fernando Zinola Laboratorio de Electroquímica Fundamental, Facultad de Ciencias, UdelaR.

Resumen: The electrochemical oxidation of tyrosine has been studied on polycrystalline and (1 1 1) single crystal platinum electrodes in 0.1 M HClO₄. No surface sensitivity of bulk tyrosine reactions has been detected for these two electrodes, although the adsorption process seems to be structure-sensitive. The onset for tyrosine electrooxidation is observed at ca. 0.7 V for both surfaces. In situ FTIR technique was used to discern the nature of the products formed during the oxidation processes. The early stages of tyrosine oxidation occur via a decarboxylation to carbon dioxide. Two complex parallel reactions were found at E > 1.10 V vs. RHE: one of them leading to a γ-lactone of hydroxy-substituted benzofurane, and the second with the formation of p-benzoquinone. The assignment of these products is based on the corresponding transmission spectra.

23.11.07

Screening Virtual: una nueva herramienta en la búsqueda de fármacos anticonvulsivos

Seminario presentado por el Prof. Alan Talevi de la Universidad Nacional de la Plata, Cátedra de Química Medicinal, Facultad de Ciencias Exactas, Argentina.

3.12.07

 

New artificial receptors: synthesis and molecular recognition studies Seminario presentado por el Prof. Bruno Botta Università degli Studi di Roma “La Sapienza” Dipartimento degli studi di chimica e tecnologia delle sostanze biologicamente attive Roma, Italy.

11.12.07

Fosfodiesterasa 7 como posible diana terapéutica para el tratamiento de procesos inflamatorios y autoinmunes

Seminario presentado por la Dra. Carmen Gil del Instituto de Química Médica, CSIC, España

13.12.07

Peptidos antibioticos eucarioticos como agentes eishmanicidas

Seminario presentado por el Dr. Luis Rivas, Investigador Principal del Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC, Madrid).

19.12. 07

Aproximación quimioenzimática a la síntesis total de epoxienonas quirales naturales Defensa oral para pasaje a Doctorado de la Lic. Maitia Labora

Directores de Tesis: Dra. Valeria Schapiro y Dr. Enrique Pandolfi.

19.12. 07

Biotransformación de Glicerol obtenido en la producción de Biodiesel en productos de mayor valor agregado

Defensa oral para pasaje a Doctorado del I.Q. Wilson Sierra Directores de tesis: Dra. Pilar Menéndez y Dra. Sonia Rodríguez.

19.12. 07

Investigación y desarrollo de nuevos fármacos anti T. Cruzi: inhibidores de cruzaína derivados del sistema benzofuroxano y 1,3-dióxido de benzimidazol

Defensa oral para pasaje a Doctorado de la Lic. Alicia Merlino Directores de Tesis: Dr. Hugo Cerecetto y Dra. Mercedes González.

Seminarios del Depto. de Química Orgánica Resúmenes – Año 2006

05.05.06

• Seminario presentado por la Sc. Margarita Brovetto (Defensa de Tesis de Doctorado en Química)

“Aproximación a la síntesis del fragmento C₁₃-C₂₁ de Isolaulimalida”

Directores de Tesis: Dr. Gustavo Seoane.

19.05.06

• Seminario presentado por la Sc. Mariana Boiani

“Generación de sistemas de clasificación de actividad antichagásica y estudio de mecanismos de acción: aplicación en la búsqueda de nuevos fármacos anti-Trypanosoma cruzi”

Directores de Tesis: Dra. Mercedes González, Dra. Ana Denicola, Dr. Eduardo Mizraji

La enfermedad de Chagas es una zoonosis causada por un protozoario flagelado, el Trypanosoma cruzi, que compromete la salud de un gran número de habitantes en Latinoamérica. En Uruguay la trasmisión vectorial ha sido interrumpida mediante la eliminación del vector (Triatoma infectans), pero aún nos encontramos en un área potencialmente endémica. Los fármacos utilizados actualmente para el tratamiento de esta parasitosis, Nifurtimox^® y Benznidazol^®, distan de ser los adecuados, presentando severos efectos secundarios y siendo ineficaces en la etapa crónica de la enfermedad. Más aún, en algunos casos se ha observado la aparición de resistencia. Es por estas razones que se hace necesario continuar con la búsqueda de fármacos antichagásicos. En un diseño racional de fármacos es necesario contar con información acerca de la relación entre la estructura química y la actividad biológica. Esta información proviene de el análisis de datos obtenidos previamente. Por otro lado, también es posible obtener información estudiando el posible mecanismo de acción. Históricamente, las metodologías más empleadas en el análisis QSAR (estudio cuantitativo de relación estructura-actividad) han sido la regresión lineal múltiple y el análisis PLS. Estos métodos, sin embargo, adolecen de algunas desventajas como ser su inestabilidad frente al ruido en los datos y un mal tratamiento de las relaciones no -lineales. Recientemente, se ha comenzado a utilizar redes neurales artificiales (ANN) en el análisis QSAR. Las ANN tienen muchos aspectos en común con la estadística y han sido descritas en algunas ocasiones como “técnicas de ajuste estadístico inspiradas en la biología.”

En el presente trabajo se plantea la utilización de redes neurales artificiales (ANN) en el análisis de datos de relación estructura-actividad y el estudio de posibles mecanismos de acción como generadores de información para el diseño de estructuras con potencial actividad antichagásica. La información obtenida será utilizada en el diseño y síntesis de nuevos derivados de di-N-óxido de benzimidazol, los que han mostrado anteriormente una interesante actividad anti-T. cruzi in vitro.

• Seminario presentado por la Viviana Heguaburu

“Síntesis de precursores avanzados de ácido ambúico y análogos: introducción de sus cadenas laterales y estudio de sus reacciones de dimerización en cascada”

Directores de Tesis: Dr. Enrique Pandolfi, Dra. Valeria Schapiro.

Recientemente se ha reportado el aislamiento de ácido torreyánico, un dímero de naturaleza epoxienónica con actividad anticancerígena, producido por el hongo endofítico Pestalotiopsis microspora. La epoxienona monomérica relacionada con esta estructura corresponde al ácido ambúico, también aislado de este hongo, con varios centros estereogénicos y un arreglo de cadenas laterales muy interesante. Otros dímeros del tipo epoxienona estructuralmente relacionados, epoxiquinol A, B y C, fueron aislados a partir de un hongo no caracterizado y poseen una potente actividad antiangiogénica.

El interés en el ácido ambúico radica en sus características estructurales y actividad antifungica destacable. En este trabajo proponemos el diseño de la primera síntesis total enantioselectiva de este compuesto a partir de sintones obtenidos quimioenzimáticamente. Desarrollar y optimizar una estrategia quimioenzimática para la síntesis enantioselectiva de ácido ambúico y análogos, tanto monoméricos como diméricos, resulta relevante ya que hasta el momento no se ha reportado ninguna síntesis de dicha molécula basada en estos métodos.

El objetivo fundamental de este trabajo es la preparación de intermedios avanzados del ácido ambúico homoquiral, aproximándonos a la síntesis total del mismo y con especial énfasis en el desarrollo de una metodología de inserción de sus cadenas laterales. Asi mismo, con dichos intermedios y moléculas estructuralmente relacionadas se estudiará su comportamiento en reacciones en cascada para la dimerización de este tipo de compuestos En este trabajo se propone el estudio de estas reacciones sobre diversos esqueletos de epoxienonas obtenidos en nuestro laboratorio, de manera de obtener análogos de la estructura del epoxiquinol y del ácido torreyánico, como potenciales agentes antiangiogénicos.

02.06.06

• Seminario presentado por el Ignacio Carrera

“Estudios sintéticos sobre laulimalida y análogos”

Directores de Tesis: Dr. Gustavo Seoane.

La estructura asimétrica polioxigenada de Isolaulimalida y Laulimalida (macrolactonas de 20 miembros aisladas de esponjas marinas), así como sus actividades antineoplásica y antihelmíntica descritas, atrajeron el interés de nuestro grupo en su preparación.

El objetivo de este proyecto se basa en la preparación del fragmento C₁-C₁₂ común a ambas estructuras. La estrategia planteada consiste en una aproximación quimioenzimática, que proyecta la síntesis de este fragmento partiendo de cis ciclohexandienodioles 3 y 4 obtenidos por oxidación microbiana de arenos simples.

• Seminario presentado por la Sc. Alejandra Gerpe

“Síntesis de alilaminas y homólogos empleando una metodología de wittig”

Director de tesis: Dr. Hugo Cerecetto, Dra. Mercedes Gonzalez

En nuestro trabajo orientado a la síntesis de compuestos con actividad antichagásica planteamos un nuevo sistema farmacofórico con potencial inhibición selectiva de enzimas únicas del parásito. El sistema propuesto es el agrupamiento alilamina que ha sido descrito como estructura fundamental en ciertos antifúngicos inhibidores de la biosíntesis de esteroles de membrana de hongos.

La incorporación de este farmacóforo a estructuras desarrolladas en nuestro laboratorio implica la preparación de alilaminas primarias a través de una metodología sintética simple y eficaz. Sin embargo, este tipo de procedimientos ha sido escasamente descrito en la bibliografía, encontrándose numerosas referencias para la preparación de alilaminas secundarias o terciarias por sustitución nucleofílica sobre el haluro de alilo correspondiente.

Por ello, diseñamos rutas sintéticas que implicasen una reacción de Wittig sobre un sustrato que tuviese el grupo amina enmascarado hasta la última etapa del proceso.

En el presente trabajo se describe la aproximación sintética ensayada para la preparación de 2-propenilaminas, 3 -butenilaminas y 4-pentenilaminas, mediante una metodología sintética que utiliza la reacción de Wittig, modificación de Bodens, y la función imida como grupo protector de la amina.

16.06.06

• Seminario presentado por el Álvaro Díaz

El objetivo general de nuestro trabajo es identificar las moléculas que expone la larva (hidátide) del parásito Echinococcus granulosus, y los receptores del sistema inmune innato que las

reconocen. El contexto amplio en el que se ubica este trabajo es que la información fluye de las moléculas de los patógenos al sistema inmune innato, y de éste al sistema inmune adaptativo, determinando el tipo de respuesta inmune generada; y por otro lado, que los parásitos helmintos generan un tipo de respuesta particular e interesante («Th2 modificada»), cuyas bases moleculares no se conocen. Las moléculas expuestas por la hidátide incluyen centralmente a los componentes de la llamada capa laminar, una gruesa cubierta de material extracelular. En los últimos años hemos elucidado y caracterizado extensamente uno de los dos grandes componentes de la capa laminar: se trata de sales de myo-inositol hexakisfosfato (fitato) y de otros inositoles fosfato. Actualmente estamos caracterizando el segundo componente, consistente en mucinas (polipéptidos altamente O-glicosilados). Estas mucinas parecen ser más relevantes que las sales de inositoles fosfato en el evento de señalización (a nivel de los macrófagos) que hasta ahora estamos tomando como indicativo de la inducción de respuestas Th2 modificadas.

En los aspectos químicos de este proyecto participan en forma muy importante Fernando Ferreira, Silvia Soulé, y Carlos Kremer.

• Seminario presentado por la Dinorah Gambino

“Química Inorgánica Medicinal: desarrollo de compuestos metálicos como potenciales agentes terapéuticos”

La clara predominancia en los sistemas vivientes de los elementos carbono, hidrógeno, nitrógeno y oxígeno, constituyentes fundamentales de los compuestos orgánicos, llevó originalmente a suponer que sólo estos compuestos eran esenciales para el desarrollo de la vida. El desarrollo de la Química Bioinorgánica, rama interdisciplinaria de la Química que se ocupa de una amplia gama de situaciones ubicadas en la interfase entre la Química y las Ciencias Biológicas, ha demostrado que diversos sistemas inorgánicos juegan un rol crucial en procesos biológicos y biomédicos, resultando absolutamente esenciales para los seres vivientes. La presencia de numerosos metales de transición entre los elementos reconocidos como esenciales, ha llevado a muchos químicos inorgánicos a integrarse al estudio de metalobiomoléculas, aplicando los conceptos generales de la química de los compuestos de coordinación pero con especial énfasis en la comprensión del comportamiento in vivo de estos sistemas.

En los últimos años la Medicina y la Química Medicinal se han visto beneficiadas por los conocimientos adquiridos por la Química Bioinorgánica. En particular, la Química Inorgánica Medicinal ha demostrado su capacidad de ofrecer posibilidades reales a la industria farmacéutica para el descubrimiento de nuevos fármacos con nuevos mecanismos de acción. Es así que esta área ha aportado un importante número de fármacos metálicos para el tratamiento de diferentes patologías, encontrándose, actualmente, algunos en uso y muchos en fases clínicas avanzadas.

En ese marco, nuestro grupo de investigación se ha abocado a la investigación y desarrollo de compuestos metálicos de coordinación con potencialidad terapéutica. Se han utilizado las herramientas clásicas de la química inorgánica para la síntesis y caracterización fisicoquímica y estructural de los compuestos obtenidos y se ha incursionado en la aplicación de metodologías propias de otras áreas del conocimiento para estudiar aspectos fisicoquímicos de interés biológico de los compuestos y profundizar en aspectos relativos a su mecanismo de acción. Se describirán algunos de los esfuerzos realizados orientados a la búsqueda de nuevos metalofármacos con potencial actividad antichagásica, antitumoral o insulinomimética.

07.07.06

• Seminario presentado por el Guillermo Moyna

“Green Solvents Meet Green Bananas: Use of Ionic Liquids for the Processing and Analysis of Biomass”

Department of Chemistry & Biochemistry, University of the Sciences in Philadelphia, 600 South Forty-Third Street, Philadelphia, PA 19104-4495

Owing to their environmental and chemical characteristics and tunable physicochemical properties, ionic liquids (ILs) have found a plethora of applications in synthetic and analytical chemistry. This talk describes the use of these solvents in the processing and analysis of polysaccharides found in natural and manufactured materials. We first present a series of ¹³C and ^35/37Cl NMR relaxation studies which demonstrate that N,N’-dialkyl imidazolium chloride ILs dissolve carbohydrates through formation of hydrogen bonds between the solvent Cl^– ions and the solute OH groups. The use of one of these compounds, 1-n -butyl-3methylimidazolium chloride ([C₄mim]Cl), in the direct dissolution of grains, fruit pulps, textiles, and lignocellulosic materials will then be described, making particular emphasis on the analysis of the resulting samples through high-resolution ¹³C NMR techniques. The potential industrial uses of these novel and environmentally affable methodologies will be discussed as well.

21.07.06

• Seminario presentado por la F. María Julia Bassagoda

“Identificación anatómica de partes subterráneas de drogas empleadas en la medicina popular”

En la medicina popular se emplean partes subterráneas de plantas (raíces o rizomas). El control botánico de este tipo de drogas es complicado por lo que son frecuentes las sustituciones. El motivo de ésta investigación fue la constatación del uso novedoso de la raíz de “tayuyá” como antidiabético”. Cuando se obtuvo la droga denominada “tayuyá” por parte de yuyeros de la ciudad de Mercedes la información que proporcionaron fue escueta: nombre vulgar, propiedades y habito de enredadera.

La búsqueda bibliográfica de las propiedades atribuidas a la planta conocida como “tayuyá” (Cayaponia spp., Cucurbitaceae) no coincidía con lo declarado por los yuyeros. El estudio anatómico del material proporcionado (estaba seccionado) no coincidía tampoco con raíz de Cayaponia.

Fue necesario revisar la bibliografía regional sobre familias de plantas con partes subterráneas que fueran empleadas en la medicina popular, tampoco hubo coincidencia en la anatomia. Finalmente se revisaron las enredaderas del Uruguay (146 spp.) y se seleccionaron las que tuvieran partes subterraneas engrosadas sin importar que tuvieran uso o no como medicinal. Entre las que poseían partes subterráneas engrosadas se descartaron las que no coincidían anatomicamente con la muestra hasta que se llegó a que correspondía a la familia Malpighiaceae y al género Stigmaphyllon. Este posee en nuestro país dos especies: Stigmaphyllon bonariense y S. jatrophifolium. Son enredaderas comunes en los bosques del litoral del río Uruguay. Una de ellas llega (S. bonariense) llega hasta Montevideo.

Esta es la primera referencia del uso de Stigmaphyllon en la medicina popular de la región

• Seminario presentado por la F. Laura Scarone

“Síntesis de oxazoles mediada por microondas”

(pasantía realizada en el Departamento de Quimica , Universidad de Pittsburgh.Pittsburgh, PA. USA)

La síntesis de oxazoles viene siendo estudiada desde hace varios años y son reportadas en bibliografía una amplia gama de metodologías sintéticas.¹

Por otro lado, el uso de microondas para la síntesis de compuestos orgánicos ha tenido un crecimiento importante en los últimos 20 años debido a que resulta una técnica sencilla, rápida y con la cual se han obtenido buenos rendimientos.²

Durante mi estadía de 3 meses en la Universidad de Pittsburgh tuve la oportunidad de emplear la metodología la obtención de oxazoles a partir de oximas y cloruro de ácidos ya reportada por Bhatt y Reddy³ pero mediada por microondas como nueva técnica.

1 Yeh, V.S.C Tetrahedron 2004, 60, 11995.

• Xu, Y.; Guo, Q.X. Heterocycles 2004, 63, 903.
• Bhatt, M. V.; Reddy, G. S. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 2359.

04.08.06

• Seminario presentado por la F. Virginia López (Defensa de Tesis de Doctorado en Química)

“Diseño, síntesis y evaluación biológica de tocoferol-miméticos liberadores de óxido nítrico”

Directores de Tesis: Dr. Hugo Cerecetto. Dr. Homero Rubbo

La ateroesclerosis es una enfermedad de distribución mundial, de proporciones epidémicas en las sociedades económicamente desarrolladas y constituye la principal causa de muerte en Estados Unidos, Europa occidental y una de las primeras en Uruguay. Afecta las principales arterias del organismo y su lesión básica, el ateroma o placa fibro-adiposa, es una placa focal elevada en la íntima arterial formada por células, detritos celulares (células musculares lisas, endoteliales, espumosas, leucocitos, etc.), un núcleo lipídico (fundamentalmente colesterol, sus ésteres y productos de oxidación) y una cubierta fibrosa. El desarrollo y progresión de una placa de ateroma es un proceso complejo, multifactorial que suele iniciarse en edades tempranas de la vida, pero que puede ser detenido o enlentecido en su progresión e incluso retroceder. La alteración de la función normal del endotelio vascular (disfunción endotelial), así como modificaciones post-secreción de la lipoproteína de baja densidad (LDL) son dos procesos patogénicos precoces, principales y mutuamente relacionados. Las modificaciones oxidativas de la LDL por especies reactivas de oxígeno y de nitrógeno constituyen un evento crítico en la patogenia de la ateroesclerosis.

Si bien existen como componentes naturales de la LDL moléculas con capacidad antioxidante (α-tocoferol), aproximadamente el 70% de sus lípidos oxidables se encuentran en el “core” hidrofóbico, carente de antioxidantes endógenos en concentraciones significativas. El óxido nítrico (·NO), componente químico del factor de relajación derivado del endotelio (EDRF), puede constituir la principal molécula antioxidante a nivel del “core” hidrofóbico de la partícula de LDL, debido a su capacidad de difundir y concentrarse en dicha estructura y participar en reacciones de terminación de procesos de lipoperoxidación, con la consiguiente formación de derivados lipídicos nitrogenados. El desarrollo de medicamentos que liberen este antioxidante en el seno de la LDL puede jugar un papel de importancia en la terapia de la aterosclerosis.

En este sentido durante la presente Tesis Doctoral, se desarrolló una nueva estrategia para prevenir las reacciones oxidativas de la LDL a través de la investigación y desarrollo de

agentes derivados de α- tocoferol (componente natural de la LDL) y análogos, capaces de liberar óxido nítrico en el seno de la LDL.

07.08.06

• Seminario presentado por la Alberto Gasco

«Multifunctional Drugs: Focus on the NO-donor Hybrid Drugs»

07.09.06

• Seminario presentado por el Julio Delgado Martín Centro de Investigaciones Científicas de Isla de la Cartuja, CSIC, Sevilla-España)

“Estudio mecanístico del transporte de agua en nanoporos”

08.09.06

• Seminario presentado por el F. Marcelo Incerti (Defensa de Tesis de Doctorado en Química)

«Síntesis, elucidación estructural y actividad biológica de análogos a dominios parciales de Phorboxazoles»

Directores de Tesis: Dr. Eduardo Manta

15.09.06

• Seminario presentado por la F. Ana Bellomo

«Síntesis de conjugados de ciclitoles con hexosas»

(pasantía realizada en el Laboratorio del Dr. Manuel Martín Lomas en el Instituto de Investigaciones Químicas de Isla de la Cartuja, Sevilla – España, durante abril-junio de 2006)

Directores de Tesis: Dr. David Gonzalez.

En mi trabajo de tesis se propone la síntesis quimioenzimática y la evaluación biológica de análogos de productos naturales formados por la conjugación de ciclitoles con estructuras terpénicas o de carbohidratos.

Un grupo interesante de conjugados son los glicósidos formados por la conjugación de inositoles y hexosas ya que algunos de ellos se estudian como potenciales hipoglucemiantes orales.

Uno de nuestros objetivos actuales es aprovechar la tecnología desarrollada en nuestro laboratorio que permite acceder a varios tipos de ciclitoles y utilizarla para sintetizar fagopyritoles quiméricos mediante la combinación de hexosas diversas y conduritoles o conduraminas de origen quimioenzimático.

En ese sentido, un paso clave es el desarrollo de las técnicas de conjugación de ciclitoles y hexosas, razón por la que se realizó esta estancia de investigación y en el marco de este seminario se presentarán los resultados más relevantes obtenidos.

• Seminario presentado por la María Laura Lavaggi

“Profármacos bio-reducibles derivados de N,N’- dióxido de fenazina como potenciales agentes antitumorales”

Directores de Tesis: Dr. Hugo Cerecetto, Dra. Mercedes González.

El cáncer es un conjunto de enfermedades multifactoriales y multietiológicas de alcance mundial. La terapia, excepto algunos casos, es aún insuficiente. En particular los tumores sólidos continúan siendo uno de los principales problemas de esta patología.

Los fármacos antitumorales que tienen como blanco el ADN poseen una ventaja intrínseca, se acumulan en el núcleo de la célula y poseen baja difusión pasiva. Por esta razón estos agentes son muy potentes pero la baja selectividad hacia las células tumorales que presentan, lleva a disminuir la dosis del fármaco y como consecuencia se genera resistencia al mismo. Sin embargo esta situación puede ser mejorada con el uso de profármacos, que en principio presenten baja toxicidad hacia el tejido sano pero que se biotransformen en los tumores sólidos, con zonas hipóxicas, en un fármaco activo.

Se han desarrollado una serie de derivados de N,N’-dióxido de fenazina. Los mismos, al poseer un grupo funcional capaz de biorreducirse en el medio hipóxico, función N-óxido y un sistema cromofórico (sistema fenazina) plano responsable de la interacción con ADN, se comportan como potenciales profármacos citotóxicos selectivos hacia células hipóxicas.

Se presentarán la evaluación biológica de los compuestos mediante un ensayo de actividad citotóxica selectiva en condiciones de oxia/hipoxia y la evaluación de la potencial genotoxicidad de los compuestos mediante Test de Ames y ensayo del cometa.

29.09.06

• Seminario presentado por la Cecilia Giacomini

“Utilización de β-galactosidasa soluble e inmovilizada en síntesis enzimática de galactósidos”

La síntesis de glicósidos y oligosacáridos está recibiendo una creciente atención debido a sus importantes roles en muchos procesos biológicos. El uso de terapias basadas en carbohidratos incluyen inhibidores de microorganismos patógenos y sus toxinas, vacunas contra el cáncer y drogas diseñadas para suprimir el sistema inmune en el tratamiento de la inflamación y rechazos de transplantes.

La obtención de oligosacáridos de fuentes naturales es un trabajo complicado y oneroso ya que implica el aislamiento del compuesto de interés, que en general se encuentra en una baja concentración, de una mezcla compleja de carbohidratos. Por otra parte la síntesis regioselectiva de glicósidos por métodos químicos tradicionales es de alta complejidad ya que requiere varios pasos de protección y desprotección debido a la presencia de múltiples hidroxilos de similar

reactividad. Por Lo tanto el uso de glicosidasas en la síntesis enzimática de glicósidos surge como una alternativa interesante a la compleja síntesis química, permitiendo la formación de enlaces glicosídicos en un solo paso, con un control completo de la configuración del centro anomérico.

Se estudió la síntesis de distintos galactósidos a partir de o-nitrofenil-β-D-galactopiranósido (ONPG) y lactosa como dadores del grupo galactosilo y distintos aceptores (4-metilumbeliferona, xilosa, etilenglicol). Se obtuvo 4-metilumbiliferil-β-D-galactopiranósido con un rendimiento muy bajo. Es destacable la síntesis de galactosil-xilosa con un rendimiento de un 16% para la enzima soluble, el que aumentó a un 28% cuando se utilizó la enizma inmovilizada, obteniéndose una mezcla de regioisómeros (β-D-galactopiranosil (1→1) D-xilopiranosa y β-D-galactopiranosil (1→4) D -xilopiranosa o β-D-galactopiranosil (1→5) D-xilofuranosa). A su vez resultó interesante la producción de galactosil-etilenglicol con rendimientos de hasta un 70% y 100% de transglicosilación.

• Seminario presentado por el Álvaro Mombrú

«El carbono, por acá y por allá»

Durante muchos años se asumió que se conocía todo lo que la naturaleza podía ofrecer sobre este elemento.

Sin embargo, desde hace 21 años, ha sido una cantera inagotable de sorpresas. Esto ha llevado a reconsiderar fuertemente su papel, siendo visto hoy como una de las promesas fuertes de avances tecnológicos del futuro.

En esta presentación, se describirán muy superficialmente las investigaciones que se han hecho sobre el carbono y las que se pueden seguir haciendo en el futuro, tanto a nivel mundial como nacional.

13.10.06

• Seminario presentado por la Ana Rey

“Diseño de nuevos Radiofármacos de ^99mTc”

Los Radiofármacos son sustancias radiactivas que se administran a seres humanos con fines diagnósticos o terapéuticos. Los Radiofármacos de ^99mTc se utilizan específicamente para diagnóstico por imágenes en Medicina Nuclear. Este procedimiento consiste en administrar el compuesto radiactivo, generalmente por vía intravenosa, y obtener imágenes de su biodistribución mediante la detección de la radiación γ que escapa del cuerpo del paciente. Esta imágenes no son anatómicas como en la tomografía computada o la resonancia nuclear magnética, sino funcionales, ya que la captación del radiofármaco por los distintos órganos ocurre generalmente por mecanismos dependientes de la funcionalidad de los mismos. Recientemente ha adquirido importancia el uso de este tipo de técnicas para monitorear tempranamente la respuesta a la terapia, especialmente en el campo oncológico.

Para diseñar nuevos Radiofármacos se debe primeramente identificar el tipo de moléculas que pueda participar en el proceso patológico de interés y posteriormente desarrollar métodos para unirle el radionucleido (marcación) con mínima alteración de su comportamiento biológico. Para el ^99mTc esta unión de produce a través de la formación de compuesto de coordinación. Se trata de un trabajo eminentemente multidisciplinario que involucra la síntesis de los ligandos,

preparación de los complejos, estudios estructurales y evaluación biológica en modelos animales adecuados.

Los temas de trabajo más recientes de nuestro grupo han sido en el campo de las imágenes de neurorreceptores, diagnóstico de melanoma, desarrollo de análogos de glucosa marcados con ^99mTc, estudio de péptidos radiomarcados e imágenes de tumores hipóxicos.

En el área de síntesis orgánica se trabaja desde hace tiempo en coordinación con distintos docentes del DQO: Dr. Eduardo Manta, Dr. Hugo Cerecetto, Dr. Marcelo Incerti.

Los criterios para el diseño de Radiofármacos son análogos a los empleados en el caso de fármacos convencionales por lo que la aplicación de la experiencia de los grupos de la Facultad dedicados a esta temática al área de Radiofarmacia es un campo de cooperación a explorar en el futuro.

• Seminario presentado por el Homero Rubbo

“Lípidos nitrados: detección, caracterización y propiedades anti-inflamatorias”

Los ácidos grasos nitrados (nitroalquenos) han sido recientemente detectados y cuantificados en membranas celulares y plasma humano. En particular, se discutirá la nitración del ácido araquidónico y su distribución de isómeros, capaces de redireccionar la señalización mediada por araquidónico. Por otra parte se darán evidencias de la generación endógena de nitroalquenos esterificados (colesteril-nitrolinoleato) en macrófagos activados, y su correlación con el aumento en la expresión de la óxido nítrico sintasa inducible.

Estos nitroalquenos exhiben capacidad de modular la expresión celular de citoquinas pro-inflamatorias. Se postula que la nitración lipídica constituye una nueva respuesta adaptativa a la regulación en baja de los procesos inflamatorios.

23.10.06

• Seminario presentado por la Sc. Patricia Sáenz (Defensa de Tesis de Doctorado en Química)

“Aspectos fisicoquímicos y sintéticos de la oligomerización de ciclohexadienos dioles quirales”

Directores de Tesis: Dr. Gustavo Seoane, Dr. Oscar Ventura

27.10.06

• Seminario presentado por la María H. Torre

“Estudio de complejos Cu-sulfonamidas, potenciales principios activos para patologías de la piel”

Este trabajo, enmarcado en la Química Inorgánica Medicinal, tiene el objetivo de desarrollar compuestos aptos para ciertas patologías dermatológicas (heridas, quemaduras, procesos infecciosos, acné, entre otros) donde es necesaria una acción antibacteriana, de regeneración y/o protección de los tejidos de la piel. Con la complejación de las sulfonamidas con Cu se busca

lograr compuestos con mayor actividad antibacteriana que las sulfonamidas libres, con menores problemas de resistencia, capaces de atravesar la membrana celular y activar o emular enzimas cobre dependientes como la lisil oxidasa y la superóxido dismutasa, participantes respectivamente en la reticulación de la elastina y el colágeno y la prevención de la destrucción celular por acumulación de superóxido.

Con este objetivo, se han sintetizado series de complejos de Cu(II) con sulfonamidas heterocíclicas, se los ha caracterizado estructuralmente y se ha determinado la actividad superóxidodismutasa mimética, el comportamiento microbiano y la penetración celular en cultivos epiteliales.

• Seminario presentado por el Eduardo Dellacasa

“Discusión sobre algunas herramientas para intentar comprender la expresión del metabolismo secundario en plantas y organismos”

24.11.06

• Seminario presentado por la Mary Kirchhoff (División Educación del Green Chemistry Institute de la American Chemical Society)

“»Alternativas de la Química Verde en la síntesis de compuestos orgánicos de importancia farmacéutica”

05.12.06

• Seminario presentado por la Rosario Médici

“Búsqueda de nuevos biocatalizadores para la funcionalización de precursores de nucleósidos”

Los nucleósidos modificados y sus correspondientes bases son una familia de compuestos ampliamente estudiada debido a su actividad farmacológica. En los últimos años se han planteado diversas estrategias para el descubrimiento de nuevas drogas y para ampliar la diversidad estructural de las ya existentes. Nuestro trabajo tiene como objetivo la búsqueda de nuevos biocatalizadores para la generación de bibliotecas de dichos compuestos.

Mediante la utilización de enzimas y células enteras se encontraron diversas reacciones que permitieron la funcionalización de heterociclos con el fin de transformarlos en análogos de bases purínicas, para luego obtener nucleósidos mediante reacciones de transglicosidación microbiana.

En una primera etapa se desarrollaron metodologías de selección del catalizador, análisis y purificación adecuadas para cada biotransformación, arrojando esta búsqueda biocatalizadores capaces de realizar reacciones de halogenación, oxidación y / o aminólisis, sobre moléculas tales como indol, purinas 6-sustituidas y 2,6-disustituidas, así como también la fosforilación y/ o hidrólisis de nucleósidos.

• Seminario presentado por el Q. Wilson Sierra

“Construcción de cepas recombinantes de Escherichia coli de potencial aplicación en la biotransformación de glicerol a 1,2-propanodiol»

Directores de Tesis: Dra. Pilar Menéndez, Dra. Sonia Rodríguez

La matriz energética nacional es altamente dependiente de la importación de combustibles fósiles de existencia finita. En la búsqueda de fuentes de energía renovables se ha explorado la producción de combustibles líquidos a partir de biomasa, entre ellos el Biodiesel.

La utilización de dicho biocombustible presenta ventajas tanto ambientales como sociales. No obstante lo anterior, su implementación se ha visto retrasada por condicionantes económicas. Resulta necesario por lo tanto, estudiar alternativas que permitan viabilizar su producción. En ensayos preliminares y emprendimientos de pequeña escala se ha identificado como uno de los problemas a resolver el destino del Glicerol generado como subproducto en alto porcentaje (10 %).

El Glicerol, es un insumo industrial con un costo de U$S 2000/ton. Es posible su valorización mediante su transformación a 1,2-propanodiol o 1,3-propanodiol utilizados como monómeros de plásticos biodegradables comercializables a U$S 7000/ton. Asimismo, los dioles quirales

(R)-1,2-Propanodiol y (S)-1,2-propanodiol, de aplicación en la Industria Farmaceútica, son comercializables a U$S 236 y U$S 251 los veinticinco gramos respectivamente.

El proyecto que nuestro grupo de trabajo se encuentra desarrollando se orienta en la producción biocatalítica de 1,3-propanodiol, 1,2-propanodiol y derivados, a partir de glicerol obtenido de la producción de biodiesel.

Se ha planteado explorar dos alternativas, la modificación genética de Enterobacter agglomerans, microorganismo que produce naturalmente 1,3-propanodiol, para mejorar su productividad, y la construcción de cepas recombinantes de Escherichia coli y Saccharomyces cerevisiae capaces de biotransformar glicerol en 1,2-propanodiol.

De esta forma se pretende aportar a viabilizar el proceso de producción de una de las fuentes de energía alternativa, mediante la obtención de productos de elevado valor agregado a partir del subproducto generado en forma inevitable en su producción.

12.12.06

• Seminario presentado por el Hélio Stefani (Facultad de Farmacia de la Universidad Nacional de San Pablo)

“Cross-Coupling Suzuki Reactions of Tellurium Unsaturated Species»

Seminarios del Depto. de Química Orgánica Resúmenes – Año 2005

24.06.05

• Seminario presentado por la Sc. Margarita Brovetto

“Aproximación a la síntesis del fragmento C₁₃-C₂₁ de Isolaulimalida”

Directores de Tesis: Dr. Gustavo Seoane y Dr. Eduardo Manta.

La oxidación microbiana de arenos monosustituídos por medio de la cepa mutante Pseudomonas putida 39/D produce ciclohexadiendioles quirales que se han usado como precursores sintéticos de diversos productos biológicamente activos. A partir del clorociclohexadiendiol obtenido por biotransformación del clorobenceno,¹ nuestro grupo pretende lograr la síntesis de un fragmento representativo de isolaulimalida, una lactona macrocíclica de 20 miembros aislada de esponjas del Pacífico que posee alta actividad citotóxica y antihelmíntica.

El compuesto 5, un aldehído-éster acíclico de 6 carbonos, fue preparado por ozonólisis de 4, que proviene de la deshalogenación de la halohidrina 3, obtenida por reacción de Prevost sobre el ciclohexadiendiol 2. Se estudian diferentes condiciones para la formación de halohidrinas, así como para la reacción de olefinación.

• Seminario presentado por la F. Silvia Echeverri

«Estudio fitoquímico y farmacológico de especies autóctonas estimulantes»

Directores de Tesis: Dr. Horacio Heinzen y Dr. Alvaro Vázquez.

Las investigaciones, desarrolladas en el marco de una Tesis de Doctorado en Química, se han concentrado en dos tipos de actividades: plantas psicoactivas e inmunoestimulantes.

El modelo de investigación utilizado es el siguiente: selección de plantas por criterios etnofarmacológicos e investigación fitoquímica bioguiada por ensayos biológicos.

En relación con plantas psicoactivas, las investigaciones se han desarrollado sobre Erythrina crista-galli (ceibo). Erythrina crista-galli (ceibo) es una planta medicinal con referencias de uso etnofarmacológico que se remontan a la población indígena (Antón, 1998). Se usaba tradicionalmente como sedante y analgésica (Plantas de la Medicina Vulgar del Uruguay, González, Lombardo y col, 1941) Su comercialización como hierba medicinal está permitida por el decreto 34059 del Ministerio de Salud Pública. Este uso como planta medicinal se ha extendido, sin reportes de efectos adversos, tanto en nuestro país como en la región rioplatense. Es una especie muy común y fácilmente reconocible y sobre cuya farmacología y virtudes terapéuticas se disponía, hasta el inicio de las investigaciones, de escasa información científica. Los estudios sobre esta especie se iniciaron en el año 2000. Los resultados experimentales obtenidos de distintos extractos y fracciones ensayadas en modelos animales específicos para medir actividad sobre el SNC (Test Hipocrático, Determinación de Actividad Motora Espontánea, Potenciación del Sueño Barbitúrico) han permitido verificar la actividad depresora sobre el SNC tradicionalmente reputada.

Asimismo, los resultados del Test Hipocrático mostraban indicios de actividad analgésica. La investigación en dicha área se ha concretado recientemente por colaboración con la Universidad del Valle de Itajaí, Santa Catarina, Brasil.

En vista de los resultados obtenidos, y considerando el extendido uso de la especie como medicinal fueron realizados estudios de toxicidad aguda,los cuales indicaron seguridad en el uso por vía oral.

En este momento se está trabajando para aislar e identificar el/los principios activos responsables de la actividad sobre el SNC.

En relación con las plantas inmunoestimulantes, sobre esta actividad no existía ninguna experiencia de trabajo en Uruguay. Fue realizada en primer término una investigación bibliográfica y se creó un banco de información etnofarmacológica tendiente a orientar actividades de screening.

Asimismo se desarrolló y validó (modificando una técnica original de los años 50) un ensayo farmacológico en animales tendiente a brindar información primaria sobre actividad inmunomoduladora.

Utilizando dicho test biológico, se han ensayado hasta el momento, un número limitado de especies vegetales.

• Seminario presentado por el F. Marcelo Incerti

“ESTUDIOS SINTÉTICOS DE DOMINIOS PARCIALES DE PHORBOXAZOLES Y ANÁLOGOS»

Director de Tesis: Dr. Eduardo Manta.

Los Phorboxazoles son productos naturales aislados en 1995 de esponjas del Océano Índico; que presentan una muy interesante actividad biológica. Contienen estructuras muy complejas y únicas que los distinguen como una nueva clase de productos naturales. Se pretende la obtención de modelos simples; basados en dominios parciales, que contengan arreglos oxano-oxazol para evaluar su actividad biológica.

08.07.05

• Seminario presentado por el F. Carlos García

«Aspectos metodológicos de la biotransformación de (+)-limoneno por Aspergillus niger«

En el marco de la tesis doctoral “Biotransformaciones de monoterpenos por Aspergillus spp.

aislados de fuentes naturales”, se presentará un avance de los resultados en relación a:

• Sistematización del método de extracción de los productos de biotransformación del limoneno desde su medio de cultivo.

• Estudio de la variación de la capacidad de biotransformación de una cepa de Aspergillus niger, respecto al medio de cultivo utilizado y a la geometría del sistema de fermentación.

Un aspecto importante a tener en cuenta a la hora de realizar una bioconversión, es la posterior recuperación de los productos y el sustrato remanente desde el medio de biotransformación. En tal sentido se ensayaron diversos sistemas de recuperación de limoneno y de cuatro productos

típicos de su biotransformación ( terpineol, carvona, cis– y trans-carveol). La extracción directa con diclorometano resultó ser la más efectiva con el limoneno. Mientras que para sus derivados oxigenados, el diclorometano y el acetato de etilo resultaron con rendimientos similares en cuanto a la recuperación de los terpenos desde el medio acuoso. Al mismo tiempo, se observó una marcada disminución en los porcentajes de recuperación al extraer estos compuestos desde el medio cultivo con micelio fúngico, respecto al mismo medio sin hongo. Respecto a la influencia del medio de cultivo y la geometría de los biorreactores en la biotransformación del limoneno, estos parámetros afectan el rendimiento y el perfil de los compuestos obtenidos: alcohol perílico, cis- y trans-carveol, -terpineol, 4-terpineol y cis– – terpineol. En los medios de cultivo ensayados (TSB y Caldo Malta) y los dos sistemas de fermentación (agitador orbital y fermentador) se observaron variaciones significativas. En shaker con TSB se produjo un 67% de alcohol perílico, junto con productos minoritarios; en CM se identificó 4-terpineol y alcohol perílico en relación 1:1. En fermentador el alcohol perílico es un compuesto minoritario, produciéndose en TSB ∼60% de carveoles, no observados en CM, donde se produce -terpineol al 60%. En este medio predomina la hidratación de doble enlace, la que representa el 75% del total de los productos de biotransformación. Las demás reacciones son oxidaciones alílicas. Esta información permite diseñar experimentos hacia la formación de distintos productos de interés.

• Seminario presentado por la F. Virginia López

“Diseño, síntesis y evaluación biológica de tocoferol-miméticos liberadores de óxido nítrico”

Directores de Tesis: Dr. H. Rubbo y Dr. H. Cerecetto.

Las modificaciones oxidativas de la LDL por especies reactivas de oxígeno y de nitrógeno constituyen un evento crítico en la patogenia de la ateroesclerosis.¹ Si bien existen como componentes naturales de la LDL moléculas con capacidad antioxidante (α-tocoferol), aproximadamente el 70% de sus lípidos oxidables se encuentran en el core hidrofóbico, carente de antioxidantes endógenos en concentraciones significativas. Trabajos previos han demostrado que el óxido nítrico (·NO) constituye la principal molécula antioxidante a nivel del core hidrofóbico de la partícula de LDL, debido a su capacidad de difundir y concentrarse en dicha estructura y participar en reacciones de terminación de procesos de lipoperoxidación, con la consiguiente formación de derivados lipídicos nitrogenados.² En este sentido, la generación lenta de ·NO por el endotelio vascular puede representar una fuente continua de un antioxidante fisiológico y jugar un rol integral en la supresión de las reacciones oxidativas de la LDL en la propia pared vascular.

En la presente tesis doctoral³ se ha venido desarrollando el diseño, la síntesis y la evaluación biológica de nuevos análogos de tocoferol liberadores de óxido nítrico (series a-d) obtenidos de combinar en una misma molécula, la estructura de vitamina E y grupos liberadores de óxido nítrico (N– óxido de 1,2,5-oxadiazol, nitratos orgánicos, nitrosotioles). Así se espera dirigir la entrega de ·NO específicamente en el propio seno de la LDL como estrategia para prevenir las reacciones oxidativas de la LDL.

En particular, se discutirán los últimos resultados en los estudios de interacción de los compuestos de la serie c con LDL (por HPLC) y con BSA (por RMN). Asimismo, se describirán los estudios de interacción de los compuestos anfifílicos de la serie d con liposomas como modelos de biomembranas, realizados por RMN.

• Chisolm, G.M.; Steinberg, D.; Free Rad. Biol. Med. 2000, 28, 1815-1826.
• i) Denicola, A.; Batthyány, C.; Lissi, E; Freeman, B.A.; Rubbo, H.; Radi, R.; Biol. Chem. 1995, 277, 932-936; ii) ) Möller, M.; Botti, H.; Batthyány, C.; Rubbo, H.; Radi, R.; Denicola, A.; J. Biol. Chem. 2005, 280, 8850-8854.
• i) González, M., López, G.V., Cerecetto, H., Batthyány, C., Radi, R, Rubbo, H. UR Patent Nº 28445, 2004: Análogos de Tocoferol Dadores de Óxido Nítrico; ii) López, G.V.; Batthyány, C.; Blanco, F.; Botti, ; Trostchansky, A.; Migliaro, E.; Radi, R.; González, M.; Cerecetto, H.; Rubbo, H. Bioorg. Med. Chem. 2005, in press.

22.07.05

• Seminario presentado por el F. Pablo Mendina

«Optimización de nuevos agentes antihelmínticos para su eventual uso en quimioterapia»

Directores de tesis: Dra. Laura Domínguez y Dr. Eduardo Manta.

En base a resultados de actividad antihelmíntica in vitro contra el nematodo Nippostrongylus brasiliensis de nuevos derivados de la 2-amino-4-hidroxi-delta-valerolactama, análogos a las bengamidas previamente reportados, se comentarán resultados de actividad antihelmíntica in vivo en modelo animal de laboratorio (rata) y rumiantes (ovinos), así como datos de biodisponibilidad. Como resultado de estos estudios in vivo, se elaboraron nuevos derivados con el objetivo de optimizar la eficacia in vivo.

• Seminario presentado por el F. Gabriel Sagrera

“Síntesis de flavonoides, biflavonoides y estudio preliminar de su actividad antimicrobiana”

Director de tesis: Dr. Gustavo Seoane.

Los flavonoides son compuestos derivados del flavano, o más correctamente del 1,3 difenilpropano (esqueleto del tipo C₆ -C₃-C₆). De acuerdo al “estado de oxidación” y el patrón de hidroxilación del fragmento C₃, los flavonoides se agrupan en diferentes familias (chalconas, flavanonas, etc). Los biflavonoides constan de dos unidades de flavonoide unidos por enlaces C-C o C-O-C.

Flavonoides y biflavonoides se encuentran ampliamente distribuidos en la naturaleza y su gama de actividades biológicas es muy grande (antimicrobianos, antioxidantes, analgésicos, antiinflamatorios, antidiabéticos, etc).

La síntesis de los distintos flavonoides muchas veces involucra a las 2’-hidroxiacetofenonas como intermediarios. Si bien la síntesis de chalconas simples se encuentra ampliamente referenciada, la preparación de chalconas polihidroxiladas no siempre es fácil.

Se describen algunos aspectos de la síntesis de 2’-hidroxichalconas, otros flavonoides y biflavonoides. Finalmente se presentan brevemente los resultados preliminares de actividad antimicrobiana de algunos de los compuestos sintetizados.

05.08.05

• Seminario presentado por la Gloria Serra

“Síntesis de heterociclos como potenciales quimioterápicos”

Un gran número de productos naturales, algunos de ellos del medio marino, contiene heterociclos de cinco miembros como son los oxazoles y tiazoles. Entre ellos podemos citar a los cystotiazoles, mixotiazoles, diazonamida y bengazoles. Estos productos han exhibido actividad citotóxica importante, por lo que muchos investigadores se han propuesto la obtención de cantidades adecuadas de los mismos de manera de poder realizar las pruebas “in vivo” y toxicológicas. Estas requieren cantidades apreciables de muestra muy difíciles de obtener de fuentes naturales.

Recientemente, se ha aislado de la esponja Lithistida Scleritoderma nodosum a la Scleritodermina A, un péptido cíclico citotóxico que presenta un anillo de tiazol en su estructura. En esta oportunidad se presentarán los distintos trabajos que se han realizado o se proyectan realizar con el fin de obtener heterociclos del tipo oxazol ó tiazol como potenciales quimioterápicos.

19.08.05

• Seminario presentado por la Pilar Menéndez

“Biotransformaciones de productos naturales”

El término biotransformaciones o biocatálisis se refiere generalmente a las modificaciones químicas producidas sobre un compuesto orgánico (sustrato) mediadas por organismos vivos (habitualmente microorganismos o cultivos celulares) o sus partes.

Si se observa el tipo de reacción química que implican, las biotransformaciones se pueden agrupar en las siguientes categorías: oxidaciones, reducciones, hidrólisis, condensaciones, isomerizaciones, formación de nuevos enlaces (particularmente C-C), introducción de hetero-funciones.

Nuestro grupo se ha dedicado a la búsqueda de biocatalizadores con actividad oxidásica y los sustratos utilizados fueron monoterpenos.

En este seminario se presentarán las distintas estrategias seguidas, los biocatalizadores seleccionados, los monoterpenos utilizados asi como las nuevos problemas a resolver.

16.09.05

• Seminario presentado por la Graciela Mahler

“Metátesis entre pirazolotriacinonas y aldehídos o cetonas para la generación de Bibliotecas Combinatorias Dinámicas»

Las Bibliotecas Combinatorias Dinámicas (BCDs) son generadas utilizando reacciones reversibles. De esta manera la distribución de los productos esta bajo control termodinámico y es receptiva a influencias externas, lo anterior puede implicar que ante la presencia de un molde o «template» (ej. enzima, receptor, ión, molécula pequeña) se puede observar un cambio en la distribución inicial como respuesta a dicha perturbación. Este hecho puede dar lugar a la identificación de un nuevo hit, receptor o material, etc, simplemente analizando la distribución de la mezcla. Se presentara el intercambio de heterociclos de pirazolotriacinona con diferentes aldehídos y cetonas y su posible uso en la generación de Bibliotecas Combinatorias Dinámicas.

30.09.05

• Seminario presentado por la Carmen Rossini

La versatilidad química de los artrópodos es uno de los factores que han contribuido al notable éxito evolutivo del grupo. La ecología química de artrópodos es el campo de estudio que intenta caracterizar esta versatilidad no solo con el objetivo de describir nuevas estructuras con actividad biológica, sino también para entender diferentes relaciones ecológicas. En este trabajo se presentarán las líneas de investigación que nuestro grupo está intentando poner en marcha en lo que tienen que ver no solo con la versatilidad química de miembros de nuestra fauna local de artrópodos, sino también con la versatilidad química que aparece en las interacciones de insectos herbívoros con plantas autóctonas.

14.10.05

• Seminario presentado por la F. Paola Liberati

“Avances en la síntesis de feromonas sexuales de Lepidópteros”

Directores de Tesis: Dr. Andrés González y Dr. David Gonzalez

El empleo de feromonas sexuales en el manejo de insectos plaga es una metodología común en países que buscan disminuír el uso de insecticidas de amplio espectro. En Uruguay, las feromonas se han utilizado en el monitoreo de lepidópteros plaga en frutales, y se prevé que su uso va a incrementarse y trasladarse a otros sectores agrícolas. Epinotia aporema (Lepidóptera:

Tortricidae) es una plaga de leguminosas de gran incidencia económica en la región, y produce serios daños en la soja y leguminosas forrajeras .Actualmente no se cuenta con un método de monitoreo que permita determinar los momentos óptimos y necesarios de aplicación de insecticidas, por lo que el uso de la feromona sexual con este fin sería altamente ventajoso. Se plantea la síntesis del acetato de (Z,Z)-7,9- dodecadienilo ( componente de la feromona sexual de una especie europea del género Epinotia ) para evaluar localmente su actividad como atrayente para machos de E. aporema y para ser utilizado como estándar sintético durante la identificación de los componentes de la feromona sexual de esta plaga.

• Seminario presentado por el F. Diego Fort

“Líquidos Iónicos como disolventes verdes y su aplicación en el procesamiento y análisis de biomasa”

El enorme potencial de Líquidos Iónicos (LIs) como solventes verdes se ha estudiado por más de una década.^1-2 Estos compuestos, arbitrariamente definidos como sales líquidas a temperaturas menores a 100-150 ºC, ^2-3 poseen un gran número de ventajas sobre sistemas de solventes convencionales, dentro de las que se destacan presión de vapor negligible, no son flamables y presentan gran estabilidad térmica sobre un amplio rango de temperatura.^{1 -3} Estos compuestos son capaces de disolver compuestos poliméricos complejos dentro de los que se encuentran celulosa, amilosa y ciclodextrinas.^4-7 Teniendo en cuenta estas propiedades, recientemente demostramos que sistemas de solventes basados en cloruro de 1-butil-3-metilimidazolio ([C₄mim]Cl) pueden ser empleados para análisis de RMN ¹³C de alta resolución de soluciones de celulosa y oligomeros relacionados.⁸

En primera instancia discutimos el uso de LIs como solventes de RMN para estudiar el contenido de carbohidratos en frutas, tomando como ejemplo la maduración de bananas.

Se presenta además un método simple y novedoso para extraer celulosa de maderas con mínimo tratamiento previo utilizando LIs como solvente y la posterior reconstitución de la celulosa de las soluciones resultantes en forma de membranas.

1. Welton, T. Rev. 1999, 99, 2071.

2. Wassercheid, P.; Keim, W. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3772.

3. Huddleston, J. G.; Visser, A. E.; Reichert, W. M.; Willauer, H. D.; Broker, G. A.; Rogers, R. D. Green Chem. 2001, 3, 156.

4. Anderson, J. L.; Ding, J.; Welton, T.; Armstrong, D. W. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 14247.

5. Phillips, D. M.; Drummy, L. F.; Conrady, D. G.; Fox, D. M.; Naik, R. R.; Stone, M. O.; Trulove, P. C.; De Long, H. C.; Mantz, R. A. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 14350.
6. Swatloski, R. P.; Spear, S. K.; Holbrey, J. D.; Rogers, R. D. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 4974.

7. Armstrong, D. W.; He, L.; Liu, Y.-S. Chem. 1999, 71, 3873.

8. Moulthrop, J. S.; Swatloski, R. P.; Moyna, G. Rogers, R. D. Commun. 2005, 1557.

19.10.05

• Seminario presentado por la Sc. Daniela Gamenara (Defensa de Tesis de Doctorado en Química)

«Síntesis de posibles antimaláricos a través de reacciones de Diels-Alder»

Directores de tesis: Dr. Horacio Heinzen y Dr. Patrick Moyna

Cada vez más se describen en la literatura fenómenos de resistencia contra los fármacos usados en el tratamiento de la malaria. El descubrimiento de la artemisinina (endo-peróxido aislado de Artemisia annua) permitió el desarrollo de estructuras activas novedosas, diferentes a las de los alcaloides derivados de la quina utilizados hasta entonces. Estudios farmacológicos establecieron que el grupo endo-peróxido es imprescindible para la actividad debido a la

generación de radicales libres al romperse el enlace peroxídico. La actividad de la artemisinina y otros peróxidos naturales motiva a estudiar las propiedades antimaláricas, y en general antiparasitarias de peróxidos orgánicos y otros compuestos estructuralmente similares.

Las energías estándar de disociación de los enlaces peroxídicos (-O–O-) y de los enlaces nitroso (-N–O-), son de 33.2 y 35.8 kcal/mol respectivamente. Esto sugiere que al sustituir el grupo peróxido por su isóstero –N–O-, las oxazinas obtenidas podrían seguir los mismos patrones de reacción (ruptura del enlace –N–O– y generación de radicales libres) resultando una actividad biológica del tipo de la de los endoperóxidos.

Para probar esta hipótesis se sintetizan diferentes oxazinas empleando la reacción de Diels Alder. Dada la plasticidad del sistema dieno-dienófilo que posee esta reacción, se intenta evaluar la incidencia de la estructura del dieno y el dienófilo en las propiedades farmacológicas de los compuestos. En ese contexto, se estudian las características de las oxazinas derivadas de tres sistemas diénicos diferentes, y 4 compuestos nitrosos actuando como dienófilos.

A los compuestos sintetizados se les realizan ensayos de actividad biológica in vitro, evaluándolos no solamente contra P. falciparum, sino también contra otros protozoarios (T. cruzi, T. brucei rhodesiense y L. donovani), y contra helmintos (N. brasiliensis).

21.10.05

• Seminario presentado por la Nuria Campillo (Instituto de Química Médica del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) Madrid, España)

“Aplicación de diferentes modelos de redes neuronales artificiales (rna) a problemas de la química médica”

Las Redes Neuronales Artificiales (RNA) son una herramienta muy útil en la solución de problemas de la Química Orgánica, especialmente en el campo de la Química Médica. Esta metodología se integra dentro de las ya clásicas relaciones cuantitativas entre estructura y actividad biológica (QSAR) o entre estructura y propiedades (QSPR), ambas muy utilizadas en Química Médica.

El trabajo consiste fundamentalmente en el aprovechamiento de la capacidad de predicción que tienen las RNAs, predicción que se centra fundamentalmente en la actividad biológica o propiedades ADMET de nuevos fármacos. Puesto que las redes neuronales son artificios matemáticos que operan sobre números, se hace necesario convertir o codificar las estructuras a valores numéricos. Solo así podremos relacionar las estructuras con sus propiedades, que normalmente se expresan con valores numéricos.

Existen diferentes aproximaciones para describir las estructuras que se van a utilizar en un estudio QSPR. La metodología que nosotros hemos desarrollado se basa en la codificación de las estructuras desde un punto de vista topológico empleando un programa llamado CODES desarrollado en el IQM. CODES genera descriptores topológicos de las estructuras mediante una red neuronal competitiva a partir de las estructuras graficas de las moléculas. Así, estos descriptores numéricos son los datos de entrada para el entrenamiento de modelos de predicción utilizando también redes neuronales.

Posteriormente estos descriptores topológicos son los datos de entradas de modelos matemáticos generados con redes neuronales artificiales, siendo posible no solo estudiar las relaciones estructura-propiedades sino que mediante un proceso de generalización se extiende el conocimiento de estructuras conocidas a otras estructuras desconocidas.

• Seminario presentado por la Brenda Mester (Departamento de Química Organica, The Weizmann Institute of Science ,Rehovot, Israel)

“Hacia la quimioterapia dirigida: nuevos conjugados péptido-fotosensibilizador”

Las antraquinonas 9,10-hidroxiladas son productos naturales muy usados en diversos campos. Presentan importantes actividades farmacológicas como anticancerígenos y antimicrobianos y tambien como fotosensibilizadores (por irradiación en presencia del oxigeno molecular generan especies oxigenadas reactivas). Elegimos la emodina (1,3,8-trihidroxi-6-metil-9,10-antraquinona), una antraquinona trihidroxilada natural, para desarrollar nuevos derivados que puedan ser usados como potenciales drogas fototóxicas. Posteriormente conjugamos estas moléculas a vectores peptidicos que dirigen estos conjugados a receptores especificos en las celulas tumorales.

La combinación de la quimioterapia dirigida con la terapia fotodinámica puede reducir dramáticamente los efectos colaterales en la terapia anticancerígena. Este proyecto incluye el diseño, síntesis y evaluación fisico-química y biológica de estos derivados y sus conjugados peptídicos.

28.10.05

• Seminario presentado por la Silvia Soule

“Análisis estructural y funcional de la capa laminar de la pared quística de echinococcus granulosus”

El quiste hidático, estadío larvario del parásito Echinococcus granulosus, está delimitado por una pared, que comprende una capa interna, celular, y una externa, acelular.

Esta última (membrana laminar: CL) es una estructura gruesa, predominantemente formada por glicoconjugados. Su química es poco conocida donde han sido identificados azúcares como galactosa, probablemente unidos a péptidos y otro componente mayoritario el pseudoazúcar myo-inositolhexakisfosfato (IP6).

A través de un proyecto interdisciplinario, se pretende avanzar en el conocimiento de la química de los carbohidratos de la CL, relacionar la química con la ultraestructura de la misma, y usar ambas para avanzar en el conocimiento de su rol en la relación huésped-parásito.

11.11.05

• Seminario presentado por la Bachiller Patricia Fagúndez

«Aportes a la patronización de plantas medicinales y fitoextractos»

Directores de tesis: Dr. Fernando Ferreira

Se han estudiado los diferentes aspectos del uso de plantas como medicamento en el mundo y en nuestro país. Por lo que se ha relizado una búsqueda biliográfica de la situación desde el punto de vista Etnobotánico, legislativo, comercial y analítico. Desde el punto de vista Etnobotánico se realizó un relevamiento en el interior del país sobre tradición de uso y se comparó con uno realizado en Montevideo.

De allí surge la necesidad de realizar un control de calidad a las plantas utilizadas como medicinales, por lo que se eligieron algunas por diferentes criterios y se patronizaron por diferentes métodos. Dentro de ellos se encuentran los cromatográficos, espectrofotométricos y algunas ténicas más globales para su estandarización. En el presente seminario se expondrá la

primera parte de la tesis (los diferentes aspectos del uso de las plantas como medicinales) y se tratarán dos plantas de las estudiadas: Ginkgo biloba y Aesculus hippocastanum (castaño de la india) las cuales son muy utilizadas en nuestro medio y se proprondrá un método de estandarización para ambos extractos para garantizar la identidad de la planta y la calidad de las mismas .

• Seminario presentado por el Sc. Diver Sellanes

“Síntesis de estructuras análogas a Scleritodermina A como potenciales quimioterápicos”

Director de tesis: Dra. Gloria Serra

Desde hace algunos años, nuestro grupo viene desarrollando un programa general de síntesis y evaluación biológica de análogos a productos naturales marinos. En particular nos ha interesado la actividad antihelmíntica y citotóxica debido a la incidencia de las enfermedades parasitarias y del cáncer en nuestro país. Recientemente, se ha aislado de la esponja Lithistida Scleritoderma nodosum a la Scleritodermina A, un péptido cíclico citotóxico que presenta un anillo de tiazol en su estructura (1, Figura 1 ). Este producto, inhibe la polimerización de la tubulina y además mostró citotoxicidad in vitro contra algunas líneas tumorales.

Nuestro objetivo es desarrollar una metodología sintética que nos permita obtener análogos a la Scleritodermina A. Se presentarán los avances para obtener el fragmento C₆-N₁₄ (en rojo) conteniendo un anillo de tiazol, el resto de L-tirosina y la unidad de ceto-allo-isoleucina.

23.11.05

• Seminario presentado por el Ian Castro-Gamboa (Núcleo de Bioensaios, Biosíntese e Ecofisiología de Productos Naturais, Institutode Química – Depto. de Qca. Orgánica, UNESP-CAr)

“La biodiversidad Paulista y estrategias racionales de sustentabilidad: Programas BIOTA-FAPESP y BIOprospecTA»

 

25.11.05

• Seminario presentado por la Dra. Jenny Saldaña (Laboratorio de Experimentación Animal de la Facultad de Química, Montevideo, Uruguay)

“Hacia la Acreditación de Nuevos Ensayos Farmacológicos en el LEA”

Desde julio del 2005, contamos en el LEA con una batería de ensayos de biológicos según la normativa EPA serie 800 correspondiente al capítulo de Salud, OECD, Técnicas de Seguridad USP 27 NF 22 y Control de Calidad y Técnicas de Validación de Efectos Farmacológicos Sedante Tranquilizante y de Tránsito Intestinal. Nuestro objetivo es la acreditación de los mismos y la Validación Interlaboratorial ya que: “es mandatoria desarrollar prácticas de validación interlaboratoriales como requisito de la norma de control de calidad en los laboratorios de ensayo INTE-ISO/IEC 17025:200” para acceder a la acreditación.

Actualmente estamos en etapas previas:

• Certificación del LEA y Procedimientos Operativos Normalizados:

• Ensayos:

• Ensayos de Toxicidad:

•	Toxicidad oral aguda	EPA 870.1100
•		OECD 425 (Up and Down)
	Irritabilidad dérmica aguda	EPA 870.25000
•	Toxicidad dérmica aguda	EPA 870.1200
•	Irritabilidad ocular aguda	EPA 870.2400
•	Toxicidad por inhalación	EPA 870.1300
•	Sensibilidad dérmica	EPA 870.2600

• Técnicas de Validación de Efectos Farmacológicos:

• Sedante tranquilizante

• Tránsito intestinal

• Controles biológicos realizados para la industria:

• Valoración de PMSG (Gonadotrofina sérica equina para uso veterinario según farmacopea farmacopea 1997)

• Valoración Biológica de Ansiomida (según protocolo de la empresa)

• Valoración de eritropietina (según farmacopea01/2002:1316)

El entrenamiento y capacitación para la realización de estos ensayos de toxicidad se llevaron a cabo en el Laboratorio de Ensayos Biológicos de la Universidad de Costa Rica.

02.12.05

• Seminario presentado por el Norbert de Kimpe (Department of Organic Chemistry Faculty of Agricultural and Applied Biological Sciences, Ghent University Coupure Links 653, B-9000 Ghent, Belgium)

“Synthesis of 2-Azaanthraquinone Antibiotics and Related Natural Products”

Many plants contain secondary metabolites that have the quinone skeleton as structural motif. This quinone moiety is often associated to a pronounced physiological activity. Naturally occurring pyranonaphthoquinones are tricyclic compounds that are widespread in nature. A

limited number of such natural products have a double bond at the 3-position making these compounds more reactive due to the enol ether structure. In the ongoing search for physiologically active natural products, several 3,4-dehydropyranonaphthoquinones were isolated from medicinal plants. Because of the pronounced antibiotic activity of some of these natural products, a synthetic program was started to find new routes to these compounds and the corresponding nitrogen analogues. This presentation unravels the synthesis of azaanalogues of the naturally occurring pyranonaphthoquinones pentalongin 1 and dehydroherbarin 2. Syntheses of 1,2-dihydrobenz[g]isoquinoline-5,10-diones 3, 3-alkyl- and 3-aryl-2-azaanthraquinones 4, deoxybostrycoidin derivatives 5 and 6, benz[g]isoquinoline-3,5,10-diones 7 and 7-methoxy-2,6-dimethylisoquinoline-3,5,8(2H)-trione 8 will be presented.

A convenient synthetic method for the preparation of 3,4-dehydropyranonaphthoquinones or 2-azaanthraquinones from a suitable building block is developed. This synthetic study resulted in the deciphering of the biosynthetic relationship between bostrycoidin, fusarubin and anhydrofusarubin lactol in Fusarium solani.

Various unexpected side reactions were observed during this study, leading to interesting routes for tricyclic and tetracyclic analogues of natural products.

16.12.05

• Seminario presentado por el Sc. Williams Porcal

“Investigación y desarrollo de nitronas como agentes moduladores del estrés oxidativo ”

Directores de tesis: Dr. Hugo Cerecetto y Dra. Ana Castro

Las Especies Reactivas del Oxígeno (ERO), productos del metabolismo oxidativo, se encuentran implicadas en procesos fisiopatológicos de ciertas afecciones, como ser enfermedades neurodegenerativas (Alzheimer, Parkinson, etc.). Así, posibles fármacos neuroprotectores con potencial capacidad de inhibir este proceso podrán retardar el avance de los trastornos neurodegenerativos. En este sentido ha sido ampliamente estudiada en estas ultimas dos décadas la utilización de nitronas, especialmente derivadas de α-fenil-N–tert-butilnitrona (PBN), con actividad neuroprotectora.

En el presente trabajo se desarrolla el diseño, síntesis y evaluación biológica de nuevos fármacos potencialmente activos en enfermedades neurodegenerativas, con especial énfasis en la Enfermedad de Alzheimer. Se diseñaron y sintetizaron derivados de α-Heteroaril y aril-N-alquilnitrona, utilizando métodos convencionales en Química Orgánica y síntesis en fase sólida. Los derivados generados incluyen sistemas heterocíclicos como 1,2,3 y 1,2,4-tiadiazol como así también furoxano y benzofuroxano.

La capacidad neuroprotectora de las mismas se determinó a través de a) capacidad de protección de la muerte celular inducida por estrés oxidativo. b) capacidad de secuestro en la producción de radicales libres generados por DPPH. c) capacidad de secuestro de radical hidroxilo, utilizando espectroscopia de resonancia electrónica (ESR).

• Seminario presentado por la Sc. Patricia Saenz Méndez

“Biocatálisis aplicada a la construcción diastereoselectiva de sintones quirales y a la síntesis total de moléculas objetivo”

Directores de tesis: Dr. Gustavo Seoane y Dr. Oscar Ventura

Resumen de las actividades realizadas durante la Pasantía realizada en Iowa City (US) con el Prof. Horacio F. Olivo (Medicinal and Natural Products Chemistry, Center of Biocatalysis and Bioprocessing, Pharmacy Collage, University of Iowa), durante los meses de Julio y Agosto de 2005.

Durante la pasantía realizada en la Universidad de Iowa, se desarrollaron tareas de investigación en un proyecto que involucra el uso de lipasas inmovilizadas (Candida antarctica B) en la perhidrólisis de ácidos carboxílicos. Cantidades catalíticas de ácidos carboxílicos son oxidadas a ácidos peroxicarboxílicos en presencia de lipasas y peróxido de hidrógeno. Los mencionados ácidos peroxicarboxílicos pueden oxidar olefinas, cetonas y grupos sulfuro. Existe un creciente interés en desarrollar una versión asimétrica de reacciones ambientalmente sustentables empleando lipasas inmovilizadas.

En el laboratorio huésped actualmente se investigan métodos para producir epóxidos. Estos métodos evitan las reacciones paralelas y los productos secundarios inherentes en los métodos de epoxidación actuales y proveen métodos más verdes de producción que reducen el uso de disolventes y halógenos. En este contexto, se estudiaron en detalle las reacciones de epoxidación y de oxidación de Baeyer- Villiger entre otras, por métodos químicos y quimioenzimáticos. Estas últimas catalizadas mediante lipasas.

Asimismo la experiencia adquirida en el empleo de lipasas se aplicó a la síntesis total de Modafinil, un psicoestimulante utilizado en el tratamiento de la narcolepsia.

Seminarios del Depto. de Química Orgánica Resúmenes – Año 2002

«Reacciones catalizadas por lipasas de microorganismos termófilos» Seminario presentado por la M.Sc. Daniela Gamenara el viernes 02.08.2002.-

Resumen:

La capacidad de ciertos microorganismos de crecer en condiciones extremas, como altas temperaturas y/o condiciones abióticas ha despertado desde siempre gran interés en microbiólogos y químicos. Especial interés merecen sus proteínas, y entre ellas sus enzimas, por ser mucho más resistentes a altas temperaturas, presencia de sales y medios orgánicos, que las enzimas de microorganismos mesófilos.

La estabilidad térmica de las lipasas de microorganismos termófilos, son propiedades que las hacen herramientas útiles en biocatálisis. En el Departamento de Química Orgánica y Farmacéutica de la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense se están desarrollando líneas de investigación en lipasas y esterasas de microorganismos termófilos, debido a su potencial utilización como biocatalizadores en síntesis orgánica y posterior aplicación a procesos industriales de gran interés farmacéutico.

Este trabajo se centró en el empleo de lipasas de Cándida antárctica y de Bacillus thermocatenolatus como biocatalizadores de reacciones de esterificación y transesterificación en medio orgánico.

En este sentido se pusieron a punto ensayos de actividad general:

• Hidrólisis de tributirina (actividad lipásica)

• Reacción de esterificación de ácido oleico con heptanol.

Se realizaron ensayos de estereo-selectividad, cuyo objetivo fue determinar la quicio- y estereo-selectividad de las lipasas en estudio. En este sentido se llevaron a cabo las siguientes reacciones:

• Esterificación de (R)– y (S)-ketoprofeno con 1-propanol. Esta reacción permite determinar la estereo-selectividad de la lipasa frente a ácidos carboxílicos quirales con centro estereogénico en posición α .
• Acilación de (R,S)-feniletanol con acetato de vinilo, para conocer la estereoselectividad de la enzima frente a alcoholes quirales.

____________________________________________________________________________

«Diseño y síntesis de derivados de N-óxido de benzo[1,2-c] como potenciales compuestos antichagásicos»

Seminario presentado por el Bach. Williams Porcal el miércoles 21.08.2002.-

Resumen:

El objetivo del trabajo de tesis es la búsqueda de nuevos compuestos con actividad tripanosomicida. En este sentido, en 1999 nuestro grupo describe por primera vez la capacidad del sistema N-óxido benzo[1,2-c]1,2,5-oxadiazol (benzofuroxano) en inhibir el crecimiento de la forma epimastigota de T.cruzi.

En el presente trabajo se utiliza este sistema heterocíclico como molécula de partida sobre la que se aplicará el Diseño de Series planteado por Hansch en la búsqueda de moléculas más efectivas. En 1973 Hansch y col. realizan un Análisis de Cluster en el cual clasifican sustituyentes de acuerdo a la similitud de sus propiedades fisicoquímicas, entre las que se destacan: π , F, R, MR, D_H y A_H. Utilizando esta metodología, en el presente trabajo de tesis se realiza un Diseño de Series eligiendo al menos tres sustituyentes de los cinco clusters diseñados por Hansch y col.

Esto permite la elección racional de una muestra de la población de compuestos posibles, que sea representativa estadísticamente, lo que resulta en un reducido número de moléculas que van a ser sintetizadas y probadas experimentalmente.

_______________________________________________________________________________________

«Síntesis de butirolactonas y derivados con potencial actividad antitumoral» Seminario presentado por la Bach. Virginia López el viernes 30.08.2002.-

Resumen:

El trabajo desarrollado durante la estancia en el Departamento de Química Orgánica de la Universidad de La Laguna bajo la tutoría del Dr. José Juan Marrero-Tellado se desarrolló en el marco del proyecto: «Desarrollo y Estudio de Nuevos Patrones de Reactividad de Sistemas Alquinos Activados por Funciones Cetonas y Ésteres Iniciado por Nucléofilos. Aplicación a la Síntesis de productos Naturales«. El grupo de investigación está interesado en el desarrollo de procesos químicos altamente selectivos bajo el concepto de economía atómica. Recientemente han publicado los resultados obtenidos cuando se hace reaccionar estos sistemas con un aldehído en presencia de cantidades catalíticas de trietilamina como nucleófilo. Dependiendo de la temperatura de la reacción el proceso conduce, con buenos rendimientos, a la formación de alcoholes propargílicos protegidos como enoles o a compuestos 1,3-dioxolánicos. En la formación de estos compuestos se puede destacar la suavidad de las condiciones de reacción comparada con las habituales en la generación de aquellas especies nucleofílicas. Además, esta reacción tiene lugar también en ausencia de disolvente, con rendimientos del 90 % lo que supone una gran ventaja desde el punto de vista medio ambiental y de ahorro, dos aspectos esenciales en el área de la química ecológica (green chemistry).

A partir de los 1,3-dioxolanos en medio ácido es posible obtener dependiendo de las condiciones de reacción las butirolactonas o las dilactonas correspondientes.

Así, el trabajo consistió en encontrar condiciones óptimas de reacción para obtener dichas lactonas y derivados con buenos rendimientos. Posteriormente se evaluará la actividad antitumoral de estos compuestos.

________________________________________________________________________

«Química verde en la síntesis de compuestos bioactivos»

Seminario presentado por el Dr. Gustavo Seoane el viernes 13.09.2002.-

Resumen:

Nuestro grupo está dedicado a la preparación de compuestos bioactivos usando aproximaciones sintéticas consideradas de «química verde» o sustentable. Con este fin se usan distintos procedimientos: procesos quimioenzimáticos, eliminación del uso de disolventes en ciertas reacciones, etc., siendo los primeros los más empleados. En el campo de la biotransformaciones las más usadas consisten en la oxidación de sustratos aromáticos con células enteras. Se emplea un mutante de Pseudomonas, P. putida 39/F, que es capaz de acumular los metabolitos resultantes de la dioxigenación del anillo aromático. De esta forma se obtienen cis-ciclohexadiendioles con alta pureza óptica. Estos compuestos se usan como sintones en la preparación de productos bioactivos de interés. Otras biotransformaciones incluyen el uso de lipasas en esterificaciones selectivas de dioles. Se presentarán las distintas aproximaciones en curso a los distintos objetivos sintéticos.

_______________________________________________________________________________________

• Diseño, Síntesis y Evaluación biológica de agentes quimioterápicos» Seminario presentado por el Hugo Cerecetto el viernes 27.09.2002.-

Resumen:

En el Laboratorio de Quimica Organica ubicado en la Facultad de Ciencias se llevan a cabo dos lineas de investigacion:

• I+D de farmacos antiprotozoarios.

• I+D de agentes quimiopreventivos y quimioterapeuticos para el cancer.

Se trabaja en el diseño y sintesis de nuevos productos y su posterior evaluacion biologica.

Se presentaran los aspectos relacionados con las estrategias de diseño, sintesis y farmacobiologia utilizadas actualmente en el grupo de investigacion.

_______________________________________________________________________________________

«Breve descripción de las líneas de investigación del laboratorio de Farmacognosia y Productos Naturales»

Seminario presentado por el Dr. Horacio Heinzen el viernes 11.10.2002.-

Resumen:

Esta exposición se presenta en el marco del ciclo sobre líneas generales de investigación en los distintos laboratorios del DQO.

_______________________________________________________________________________________

«Analítica micrográfica de drogas y materiales vegetales»

Seminario presentado por el Lic. Eduardo Alonso el viernes 25.10.2002.-

Resumen:

La línea de investigación tiene un fuerte componente de estudio de la sistemátia (taxonomía) de las familias de plantas y la histología vegetal. Para ello se mantiene un herbario actualizado (registrado en el Index Herbariorum con el acrónimo MVFQ) con muestras de plantas indígenas del Uruguay y de interés económico que sirven como estándares de comparación.

Se mantiene un banco de datos actualizados con la nomenclatura (sinónimos, exsiccata), distribución, fenología, etc. de todas las plantas del Uruguay (2543 spp.) así como de la bibliografía que de ellas se publican a nivel mundial en los aspectos taxonómicos y anatómicos.

Se busca poder reconocer e identificar materiales vegetales, de cualquier origen (plantas medicinales, hierbas culinarias, fibras textiles, etc.), enteros o fragmentados, empleando técnicas clásicas de la histología vegetal (métodos cuali o cuantitativos) útiles para el control de calidad o en otros tipos de pericias que involucren materiales vegetales.

_______________________________________________________________________________________

• Principales líneas de investigación del laboratorio de Carbohidratos y Glicoconjugados»

 

Seminario presentado por el Dr. Fernando Ferreira el viernes 08.11.2002.-

Resumen:

Esta exposición se presenta en el marco del ciclo sobre líneas generales de investigación en los distintos laboratorios del DQO.

_______________________________________________________________________________________

• Principales líneas de investigación desarrolladas en el laboratorio de Química Farmacéutica «

 

Seminario presentado por el Dr. Eduardo Manta el viernes 22.11.2002.-

Resumen:

Esta exposición se presenta en el marco del ciclo sobre líneas generales de investigación en los distintos laboratorios del DQO.

_______________________________________________________________________________________

» SLURPS: Nuevas resinas poliéter para síntesis en fase sólida » Seminario presentado por el M.Sc. Gabriel Cavalli el jueves 05.12.2002.-

Resumen:

La utilización de polímeros (usualmente denominados resinas o soportes) en síntesis para acelerar los pasos de purificación, ha permitido la automatización de procesos sintéticos. Su aplicación permitió la explosión de metodologías combinatorias de gran impacto, sobre todo en el descubrimiento y evaluación de nuevos compuestos con actividad biológica relevante, y la síntesis de secuencias de oligómeros para estudios biológicos básicos. De todas las técnicas de síntesis asistida por polímeros las más investigadas son las técnicas de síntesis en fase sólida propiamente dicha. Estudios exhaustivos cubren los más diversos aspectos relacionados con la síntesis en fase sólida, incluyendo el diseño y evaluación de nuevos soportes poliméricos.

Sin embargo, luego de 40 años de producción intensa pero dispersa en el área todavía no se ha logrado reunir las diferentes propiedades deseables en un mismo soporte (resistencia y estabilidad química y mecánica, altos niveles máximos de carga y control sobre el nivel de carga, compatibilidad con distintos disolventes, etc.) limitando las posibilidades de aplicación de las resinas existentes.

Se presentará el diseño, síntesis y evaluación de nuevos soportes poliéter (no derivados de PEG) para síntesis en fase sólida que reúnen varias de las propiedades enumeradas anteriormente como aproximación a soportes de aplicación “universal”.

Seminarios del Depto. de Química Orgánica Resúmenes – Año 2001

Sesquiterpenos Aislados de Algas Rojas del Género Laurencia Seminario presentado por el Prof. Danilo Davyt el viernes 21.12.2001

Resumen:

En nuestra búsqueda de metabolitos bioactivos de especies marinas de la costa sudamericana incluimos varias especies de Laurencias brasileras. El género Laurencia es el más prolífico productor de metabolitos secundarios entre las algas rojas.

De los extractos de tres especies de Laurencias se aislaron e identificaron unos 30 metabolitos, la mayoría de ellos sesquiterpenos. Como ejemplo, el extracto en diclorometano de L. scoparia presentó una importante actividad en el ensayo de Nippostrongylus brasiliensis (L4). Del extracto se aislaron e identificaron 16 metabolitos secundarios. La mayorí de estos metabolitos son sesquiterpenos con estructura de tipo b-chamigrano como el isorigidol (1). Un metabolito, el scopariol (2), presenta en cambio una estructura poco común de chamigrano rearreglada. Los bisabolanos, como el metabolito= 3 aislado, son interesantes indicadores de las etapas biosintéticas de los chamigranos. Varios de los metabolitos presentaron una moderada actividad (< 100 mM) antihelmíntica in vitro.